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    老话题、新视角:肠道菌群与类风湿关节炎
    发布时间:[2016-04-26 14:30] 点击次数:

            人体的微生态系统主要有五部分组成,包括口腔、呼吸道、胃肠道、皮肤和泌尿生殖系统,其中以肠道微生态系统最为重要和最为复杂。人体的微生态菌群种类多达 1000 余种,肠道常驻菌群接近 500 种,99% 是以双歧杆菌和类杆菌为主的专性厌氧菌,1% 是以乳酸杆菌为代表的兼性厌氧菌。肠道内菌群的重量约 1271 克,相当于肝脏的重量。

    肠道菌群有以下几个特点:

    1. 肠道内有两个菌群梯度:菌群密度和多样性由近端到远端逐渐增加。

    2. 菌群定植自出生后即开始,且随着生长逐渐在变化。

    3. 多种因素如基因背景、因素、年龄、生活方式、应激等均可影响肠道菌群的组成。

             微生态菌群一般可分为有害 / 致病菌、有益菌和条件致病菌三类。有害菌包括假单胞菌、变形菌、葡萄球菌和梭杆菌等种类,可通过细菌异位、产生毒素和致癌原等物质对机体产生伤害。有益菌包括嗜酸乳杆菌、双歧杆菌和某些真菌,它们可以产生短链脂肪酸,发挥免疫刺激和抗肿瘤活性。条件致病菌包括肠球菌、大肠杆菌、链球菌和类菌属,在机体免疫监视低下的状态时可成为致病菌,给机体带来伤害。

            肠道菌群有着非常广泛的生理功能,它可以发挥生物拮抗作用、保存生物化学屏障、胃肠道免疫屏障的完整性、促进营养物质的吸收、维持内环境稳态和抗癌作用。整体看来可促进微生态平衡及保护宿主健康的生态作用。机体健康情况下肠道菌群是平衡的,但当这一平衡状态被打破时,疾病会接踵而至。

            肠道菌群与免疫系统有着非常密切的关系。首先肠道粘膜免疫系统是固有免疫的重要组成部分,它促进营养物质的吸收和防御感染和抑制微生物穿透组织屏障;其次肠道菌群可对免疫系统产生重要的影响,表现在肠道菌群可影响肠壁粘液层的特性、肠道菌群可诱导肠壁淋巴样结构的发育、道菌群可调节免疫细胞的分化以及肠道菌群可影响炎性介质的产生。

            类风湿关节炎是一种多因素导致的疾病,遗传、环境、性别及年龄等均是疾病发生的危险因素,而这些危险因素同时也影响着肠道菌群的组成,所以肠道菌群将这些危险因素连接在了一起。肠道菌群参与类风湿关节炎发病的说法不是一个新话题,早在 20 世纪出就有风湿病血者提出类风湿的毒血症因子假说,指出革兰氏阴性菌的大量繁殖产生的毒性代谢产物可分泌入血进而诱发关节炎。有些风湿病学家也在很早以前就开始应用以肠道菌群 - 关节轴为靶向的类风湿关节炎治疗方案,比如现在正在使用的柳氮磺吡啶和米诺环素,都属于慢作用抗风湿药。

            初次给出肠道菌群与类风湿关节炎发病相关证据的文章发表于 1994 年,该文章以细菌产生的脂肪酸作为分析指标,比较类风湿关节炎与其他人群的肠道菌群的组成,结果发现侵蚀性类风湿关节炎患者与对照人群显著不同,提示肠道菌群可能在类风湿关节炎发病中起作用。然而,因技术受限,届时尚缺乏直接评估肠道菌群与类风湿关节炎发病方面的研究。

            随着宏基因组测序技术的发展,目前较常用的研究微生物菌群的技术有 2 种,一种是 16s rRNA 测序技术,它可以帮助人们鉴定菌群的种类,另一种是全基因组鸟枪测序法,它可以深入研究细菌发挥作用的基因,在分子水平揭示某些细菌的功能。首篇采用 16s rRNA 测序技术研究肠道菌群与类风湿关节炎发病关系的文章揭示普雷沃菌属感染与新发未治疗的类风湿患者存在强相关,后续的肠炎动物模型再次证实,普雷沃菌可成为肠道的优势菌群,增加化学诱导结肠炎的敏感性。

            另有一篇去年我国学者采用基于鸟枪测序法的宏基因组关联分析技术研究的文章显示,肠道和口腔菌群失调常见于类风湿关节炎患者,且存在一致性;菌群失调主要表现为嗜血杆菌属减少和唾液乳杆菌属比例增加,经慢作用抗风湿药(甲氨蝶呤或雷公藤)治疗后,可部分恢复肠道菌群失衡状态(尤其是临床治疗反应良好的患者),且部分菌群与类风湿关节炎的活动性指标之间存在相关性,再次证实了肠道菌群是类风湿关节炎发病的一个重要触发因素。除此之外,有大量的文献报道显示,牙龈卟啉单胞菌引起的牙周炎与抗瓜氨酸类抗体的产生及类风湿关节炎发病有着密切的关系。

            至于肠道菌群如何参与了类风湿关节炎的发病,相关机制仍然不是很明确,反而存在很多矛盾性报道。我们仅是推测有害的微生物可以肠道局部的优势菌,从而通过分泌一些炎性介质促进 Th17 和 Th1 细胞的增殖分化,然后激活 B 细胞产生抗体,最后转移至关节局部诱发关节炎。这只是一个理论性推测,仍然需要实验去证实。

            既然肠道菌群在类风湿发病中发挥着重要作用,那么能否以此为靶点进行治疗干预呢?有多项 RCT 研究报道显示,补充益生菌的确可以显著改善类风湿关节炎患者疾病活动度和炎症状态,但这些研究的纳入对象相对较少,研究期限均相对较短,不能得出确切性的结论,仍需要大规模长时期的观察性研究。

            总之,肠道菌群失调是类风湿关节炎患者的一种常见现象。肠道菌群失调参与类风湿关节炎发病,但具体机制尚未完全明确。以肠 - 关节轴为靶向的治疗方案也许是又一新的类风湿关节炎辅助性治疗方案,但仍需大规模临床研究去解决许多未知问题。比如肠道菌群能否作为一种新的生物标记物用于诊断、推测预后及类风湿关节炎的分层治疗参考等。

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