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    枸橼酸托法替尼片为口服给药片使用说明书2012年11月第
    发布时间:[2014-07-29 09:25] 点击次数:


    FDA的药物评价和研究中心肺,变态反应,和风湿病产品部主任Badrul Chowdhury,M.D.,Ph.D.说:“Xeljanz为对甲氨蝶呤反应不佳遭受令人衰弱已反应差的RA疾病的成年提供一种新的治疗选择。”

    处方资料:http://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=959
    处方资料重点
    这些重点不包括安全和有效使用XELJANZ所需所有资料。请参阅下文为XELJANZ的完整处方资料
    美国初次批准:2012

    适应症和用途
    ● XELJANZ,一种Janus激酶(JAKs)的抑制剂,适用于治疗中度至严重活动性类风湿性关节炎成年患者对氨甲喋呤已反应不佳或不能耐受。可用作单药治疗或与氨甲喋呤或其他非生物制品疾病修饰抗风湿药物(DMARDs)联用。
    ● XELJANZ不应与生物制品DMARD或强免疫抑制剂例如硫唑嘌呤[zathioprine]和环孢菌素[cyclosporine]联用。 (1.1)

    剂量和给药方法
    类风湿性关节炎
    XELJANZ的推荐剂量是5 mg每天2次。

    剂型和规格
    ● 片:5 mg (3)

    禁忌症
    无 (4)

    警告和注意事项
    ● 严重感染 –在活动性感染期间不要给XELJANZ,包括局部感染。如发生严重感染,中断XELJANZ直至感染控制。(5.1)
    ● 用XELJANZ治疗患者中曾报道淋巴瘤和其他恶性病。(5.2)
    ● 胃肠道穿孔 – 患者可能增加风险谨慎使用。(5.3)
    ● 实验室监视 – 建议由于淋巴细胞,嗜中性,血红蛋白,肝酶和脂质潜在变化。(5.4)
    ● 免疫接种 – 活疫苗不应与XELJANZ同时给予。 (5. 5)
    ● 严重肝受损–不建议(5.6)

    不良反应
    最常报道不良反应在对照临床试验头3个月期间(发生大于或等于2%单药治疗或与DMARDs联用用XELJANZ治疗患者)是上呼吸道感染,头痛,腹泻和鼻咽炎。(6.1)
    为报告怀疑不良反应,联系Pfizer,Inc电话1-800-438-1985或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

    药物相互作用
    ● 细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)的强抑制剂(如,酮康唑[ketoconazole]):减低剂量至5 mg每天1次。(2.1)
    ● 一种或更多同时药物导致CYP3A4的中度抑制和CYP2C19的强抑制作用(如,氟康唑[fluconazole]):减低剂量至5 mg每天1次。 (2.1)
    ● 强CYP诱导剂(如,利福平[rifampin]):可能导致临床反应丢失或减低。 (2.2)

    特殊人群中使用
    中度和严重肾受损和中度肝受损:减低剂量至5 mg每天1次。 (8.6,8.7)

    完全处方资料

    1 适应症和用途
    1.1 类风湿性关节炎
    ● XELJANZ(tofacitinib)适用于治疗有中度至严重活动性类风湿性关节炎对氨甲喋呤以反应不佳或不能耐受的成年患者。可用作单药治疗或与氨甲喋呤或其他非生物制品疾病修饰抗风湿药物(DMARDs)联用。
    ● XELJANZ不应与生物制品DMARDs或与强免疫抑制剂例如硫唑嘌呤和环孢菌素联用。

    2 剂量和给药方法
    XELJANZ有或食物口服给予。

    2.1 类风湿性关节炎
    XELJANZ可用作单药治疗或与氨甲喋呤或其他非生物制品疾病修饰抗风湿药物(DMARDs)联用。XELJANZ的推荐剂量是5 mg每天2次。
    ■对淋巴细胞减少,中性粒细胞减少和贫血的处理建议中断给药[见剂量和给药方法(2.3),警告和注意事项(5.4),和不良反应(6.1)]。
    ■在以下患者XELJANZ剂量应减低至5 mg每天1次:
       ● 有中度或严重肾功能不全
       ● 有中度肝受损
       ● 接受细胞色素P450 3A4(CYP3A4)(如,酮康唑)的强抑制剂
       ● 接受一种或更多导致CYP3A4的中度抑制和CYP2C19的强抑制作用(如,氟康唑)同时药物。

    2.2 对给药的一般考虑
    ■ 有严重肝受损患者中不应使用XELJANZ。
    ■ 淋巴细胞计数小于500 细胞/mm3,绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)小于1000 细胞/mm3,或血红蛋白水平低于9 g/dL患者中建议不开始XELJANZ。
    ■ XELJANZ与CYP3A4的强诱导剂(如,利福平)的共同给药可能导致对XELJANZ临床反应丧失或减低。

    2.3 剂量修饰
    如患者发生严重感染应中断XELJANZ治疗直至感染控制。






    3 剂型和规格
    XELJANZ作为5 mg tofacitinib(等同于8 mg tofacitinib枸橼酸盐)片供应:白色,圆,立即释放薄膜包衣片,一侧具凹入图案“Pfizer”,和另一侧“JKI 5”。

    4 禁忌症
    无。

    5 警告和注意事项
    5.1 严重感染
    在类风湿性关节炎中患者接受XELJANZ曾报道严重和有时致命性感染由于细菌,分支杆菌,侵入性真菌,病毒,或其他机遇性病原菌。用XELJANZ报道的最常见严重感染包括肺炎,蜂窝组织炎,带状疱疹和泌尿道感染[见不良反应(6.1)]。用XELJANZ报道机遇性感染之中,结核和其他分支杆菌感染,隐球菌属,食道念珠菌病,肺孢子虫病,多发皮肤病[multidermatomal]带状疱疹,巨细胞病毒,和BK病毒。有些患者存在传播而不是局部疾病,和常是同时使用免疫调节剂例如氨甲喋呤或皮质激素类。
    在临床研究未报道其他可能发生的严重感染(如,组织胞浆菌病,球孢子菌病[coccidioidomycosis],和李斯特菌病[listeriosis])。
    有活动性感染,包括局部感染患者中不应开始XELJANZs。患者开始XELJANZ前应考虑治疗的风险和获益:
    ● 有慢性或复发感染
    ● 曾暴露于结核
    ● 有严重或机遇性感染史
    ● 曾在地方性结核或地方性霉菌病居住或旅游;或
    ● 有情况可能使他们易感染。
    用XELJANZ治疗期间和后应密切监视患者感染体征和症状的发展。如患者发生严重感染,机遇性感染,或败血症应中断XELJANZ。用XELJANZ治疗期间患者发生新感染应进行对对免疫系统受损伤患者及时和完全适宜的诊断检验;应开始适当抗微生物治疗,和应密切监视患者。
    结核
    给予XELJANZ前患者应评价和检验潜伏或活动感染。
    给予XELJANZ前在有潜伏或活动性结核既往史患者中还应考虑抗-结核治疗其中不能确证适当治疗疗程,和对潜伏结核阴性检验患者但有结核感染风险因子。建议咨询治疗结核有经验医生有助于决定关于对一个个体患者是否开始抗-结核治疗是适当的。
    应密切监视患者结核的体征和症状的发展,包括开始治疗前潜伏结核感染检验阴性的患者。
    给予XELJANZ前有潜伏结核患者应用标准抗分支杆菌治疗。
    病毒再活化
    用XELJANZ临床研究中观察到病毒再活化,包括带状病毒再活化病例(如,带状疱疹)。不知道XELJANZ对慢性病毒性肝炎再活化的影响。对乙型或丙型肝炎筛选阳性患者被排除在临床试验外。

    5.2 恶性病和淋巴增生性疾病
    XELJANZ治疗开始治疗前,在有已知恶性病除了一种成功地治疗非-黑色素瘤皮肤癌(NMSC)或在发生一种恶性病患者当考虑继续XELJANZ患者的风险和获益。在XELJANZ临床研究观察到恶性病[见不良反应(6.1)]。
    在七项对照类风湿性关节炎临床研究中,头12个月暴露期间,在3328例接受XELJANZ有或无DMARD患者诊断11例实体癌和1例淋巴瘤,与之比较在809例安慰剂有或无DMARD组患者中0例实体癌和0例淋巴瘤。在类风湿性关节炎中用XELJANZ治疗患者在长期延伸研究中也观察到淋巴瘤和实体癌。
    在重新[de-novo]肾移植患者2B期,对照剂量范围试验中,所有接受用巴利昔单抗[basiliximab],高剂量皮质激素类,和麦考酚酸[mycophenolic acid]产品诱导治疗,5/218例用Xeljanz治疗患者(2.3%)观察到Epstein Barr病毒-伴移植后淋巴增生性疾病与之比较用环孢菌素治疗为 0/111例患者。

    5.3 胃肠道穿孔
    在类风湿性关节炎患者用XELJANZ临床研究中曾报道胃肠道穿孔事件,尽管不知道JAK抑制作用在这些事件中的作用。
    对可能处在胃肠道穿孔风险增加患者(如,憩室炎史患者)应谨慎使用XELJANZ。存在新发作腹部症状患者应对早期鉴定胃肠道穿孔及时评价[见不良反应(6.1)]。

    5.4 实验室参数
    淋巴细胞
    用XELJANZ治疗暴露1个月时伴有初始淋巴细胞增多接着平均淋巴细胞计数逐渐减低12个月治疗时约10%低于基线。淋巴细胞计数低于500 细胞/mm3伴有治疗增加的发生率和严重感染。
    有低淋巴细胞计数(即,小于500 细胞/mm3)患者避免开始XELJANZ治疗。发生确证绝对淋巴细胞计数小于500 细胞/mm3 患者建议不用XELJANZ治疗。
    在基线和其后每3个月监视淋巴细胞计数。根据淋巴细胞计数建议调整剂量见剂量和给药方法(2.3)。
    嗜中性
    用XELJANZ治疗与安慰剂比较伴有中性粒细胞减少(小于2000细胞/mm3)的发生率增加。
    有低嗜中性粒细胞计数(即,ANC小于1000 细胞/mm3)患者避免开始XELJANZ治疗。对发生持续ANC为500-1000 细胞/mm3患者,中断XELJANZ给药直至ANC高于或等于1000细胞/mm3。ANC发生低于500细胞/mm3患者,建议不用XELJANZ治疗。
    在基线和治疗后4-8周和其后每3个月监视嗜中性粒细胞计数。根据ANC结果调整剂量的建议见剂量和给药方法(2.3)。
    血红蛋白
    有低血红蛋白水平(即小于9 g/dL)患者避免开始XELJANZ治疗。患者发生血红蛋白水平小于8 g/dL或用治疗其血红蛋白水平下降大于2 g/dL应中断用XELJANZ治疗。
    在基线和治疗后4-8周和其后每3个月监视血红蛋白。根据血红蛋白结果调整剂量建议见剂量和给药方法(2.3)。
    肝酶
    用XELJANZ治疗与安慰剂比较伴有肝酶升高的发生率增加。这些异常的大多数发生在研究有基础DMARD(主要氨甲喋呤)治疗。
    建议常规监视肝检验和及时研究肝酶升高的原因以确定药物-诱发肝损伤潜在病例。如怀疑药物-诱发肝损伤,应中断XELJANZ给药直至这个诊断已被除外。
    脂质
    用XELJANZ治疗伴有脂质参数增加包括总胆固醇,低密度脂蛋白(LDL)胆固醇,高密度脂蛋白(HDL)胆固醇。一般在6周内观察到最大效应。没有确定这些脂质参数升高对心血管患病率和死亡率的影响。
    开始 XELJANZ 治疗后约4-8周应进行脂质参数的评估。
    按照临床指导原则处理患者[如,美国国家胆固醇教育计划(NCEP)]对高脂质血症的处理。

    5.5 免疫接种
    对接受XELJANZ患者通过活疫苗对免疫接种反应或对继发性传播感染没有可供利用数据。用XELJANZ不应同时给予活疫苗。
    XELJANZ开始治疗前更新免疫接种符合当前免疫接种指导原则.

    5.6 肝受损
    有严重肝受损患者中不建议用XELJANZ治疗[见不良反应(6.1)和特殊人群中使用(8.6)]。

    6 不良反应
    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    以下数据包括两项2期和五项3期双盲,对照,多中心试验。在这些试验中,患者被随机至给予XELJANZ 5 mg每天2次(292例患者)和10 mg每天2次(306例患者)单药治疗,XELJANZ 5 mg每天2次(1044例患者)和10 mg每天2次(1043例患者)与DMARDs联用(包括氨甲喋呤)和安慰剂(809例患者)。所有七项方案包括规定对患者用安慰剂 接受用XELJANZ治疗在3个月时或6个月时或患者反应(根据无对照疾病活动度)或通过设计,所以不良事件常不能毫不含糊归属于某种给定治疗。因此以下某些分析包括患者通过设计改变治疗或通过患者反应来自安慰剂至XELJANZ在安慰剂和XELJANZ组两者给定时间间隔。安慰剂和XELJANZ间比较是根据头3个月的暴露,而XELJANZ 5 mg每天2次和XELJANZ 10 mg每天2次间的比较是根据头12个月的暴露。
    长期安全性人群包括所有参与在一项双盲,对照试验患者(包括早期开发期研究)和然后参与两项长期安全性研究之一。长期安全性研究的设计允许按照临床判断修饰XELJANZ剂量。这限制关于剂量长期安全性数据的解释。

    6.1 临床试验经验
    最常见严重不良反应是严重感染[见警告和注意事项(5.1)]。
    在双盲,安慰剂-对照试验的0至3个月暴露期间由于任何不良反应终止治疗患者的比例用XELJANZ患者为4%和安慰剂-治疗患者3%。
    总体感染
    在七项对照试验中,在0至3个月暴露期间,在5 mg每天2次和10 mg每天2次组感染的总频数分别是20%和22%,而安慰剂组为18%。
    用XELJANZ最常报道感染是上呼吸道感染,鼻咽炎,和泌尿道感染(分别4%,3%,和2%患者)。
    严重感染
    在七项对照试验中,在0至3个月期间暴露,接受安慰剂报道严重感染1例患者(0.5事件每100患者-年)和接受XELJANZ 5 mg或10 mg每天2次为11例患者(1.7事件每100患者-年)。治疗组间发生率差别(和相应95%可信区间) 为1.1(-0.4,2.5)事件每100患者-年对5 mg每天2次和10 mg每天2次XELJANZ组合并减去安慰剂。
    在七项对照试验中,在0至12个月暴露期间,接受5 mg每天2次XELJANZ患者报道严重感染34例(2.7事件每100患者-年)和接受10 mg每天2次XELJANZ报道33例患者(2.7事件每100患者-年)。XELJANZ剂量间发生率的差别(和相应95%可信区间)为-0.1(-1.3,1.2)事件每100患者-年对10 mg每天2次XELJANZ减去5 mg每天2次 XELJANZ。
    最常见严重感染 包括肺炎,蜂窝组织炎,带状疱疹,和泌尿道感染[见警告和注意事项(5.1)]。
    结核
    在七项对照试验中,在0至3个月暴露期间,接受安慰剂,5 mg每天2次XELJANZ,或10 mg每天2次XELJANZ患者未报道结核。
    在七项对照试验,在0至12个月暴露期间,接受5 mg每天2次XELJANZ报道结核0例患者和接受10 mg每天2次XELJANZ被报道6例患者(0.5事件每100患者-年)。XELJANZ剂量间发生率差别(和相应的95%可信区间)为0.5 (0.1,0.9)事件每100患者-年对10 mg每天2次XELJANZ减去5 mg每天2次 XELJANZ。
    还报道传播结核病例。结核诊断前中位XELJANZ暴露为10个月(范围从152至960天)[见警告和注意事项(5.1)]。
    机遇性感染(排除结核)
    在七项对照试验中,在0至3个月暴露期间,接受安慰剂,5 mg每天2次XELJANZ,或10 mg每天2次XELJANZ患者中未报道机遇性感染。
    在七项对照试验中,在0 to 12个月暴露期间,接受5 mg每天2次XELJANZ报道机遇性感染4例患者(0.3事件每100患者-年)和接受10 mg每天2次XELJANZ 4例患者(0.3事件每100患者-年)。对10 mg每天2次XELJANZ减去5 mg每天2次 XELJANZ。XELJANZ剂量间发生率差别(和相应的95%可信区间)为0(-0.5,0.5)事件每100患者-年。
    机遇性感染诊断前中位XELJANZ暴露为8个月(范围从41至698天) [见警告和注意事项(5.1)]。
    恶性病
    在七项对照试验中,在0至3个月暴露期间,在0例接受安慰剂患者中报道恶性病排除NMSC而接受或XELJANZ 5 mg或10 mg每天2次报道2例患者(0.3事件每100患者-年)。对5 mg和10 mg每天2次XELJANZ合并组减去安慰剂治疗组间发生率差别(和相应95%可信区间)为0.3 (-0.1,0.7)事件每100患者-年。
    在七项对照试验中,在0至12个月暴露期间,接受5 mg每天2次XELJANZ有5例患者(0.4事件每100患者-年)报道恶性病除外NMSC和接受10 mg每天2次XELJANZ报道7例患者(0.6事件每100患者-年)。对10 mg每天2次XELJANZ减去5 mg每天2次 XELJANZ的XELJANZ剂量间发生率差别(和相应95%可信区间)为0.2(-0.4,0.7)事件每100患者-年。这些恶性病之一是1例淋巴瘤发生在用XELJANZ治疗患者10 mg每天2次在0至12个月阶段。
    在长期延伸期间观察到最常见恶性病的类型,包括恶性病是肺和乳癌,接着是胃,结肠直肠,肾细胞,前列腺癌,淋巴瘤,和恶性黑色素瘤[见警告和注意事项(5.2)]。
    实验室检验
    淋巴细胞
    在对照临床试验中,头3个月暴露期间在0.04%患者对5 mg每天2次和10 mg每天2次XELJANZ合并组淋巴细胞计数低于500细胞/mm3的患者确证减低。
    确证淋巴细胞计数低于500细胞/mm3伴有治疗的发生率增加和严重感染[见警告和注意事项(5.4)]。
    嗜中性
    在对照临床试验中,确证5 mg每天2次和10 mg每天2次XELJANZ合并组在头3个月暴露期间在0.07%患者发生ANC低于1000细胞/mm3。
    在任何治疗组未观察到ANC低于500 细胞/mm3确证减低。
    中性粒细胞减少和严重感染的发生间无明确相互关系。
    在对照临床试验中见到在长期安全性人群,ANC确证减低的模式和发生率维持恒定[见警告和注意事项(5.4)]。
    肝酶检验
    用XELJANZ治疗患者中观察到肝酶大于正常上限的3倍(3×ULN)的确证减低。在经受肝酶升高患者中,调整治疗方案,例如减低同时DMARD的剂量,中度XELJANZ,或减低XELJANZ剂量,导致肝酶减低或正常化。
    在对照单药治疗试验(0-3个月)中,观察到安慰剂,和XELJANZ 5 mg,和10 mg每天2次组间ALT或AST升高的发生率无差别。
    在对照基础DMARD试验(0-3个月)中,接受安慰剂,5 mg,和10 mg每天2次患者ALT升高大于3×ULN分别观察到1.0%,1.3%和1.2%。在这些试验中,接受安慰剂,5 mg,和10 mg每天2次患者AST升高大于3×ULN分别观察到0.6%,0.5%和0.4%。
    用XELJANZ治疗患者10 mg每天2次共约2.5个月报道1例药物-诱发肝损伤。患者发生无症状AST和ALT升高大于3×ULN和胆红素升高大于2x ULN,需要住院和肝脏活检。
    脂质
    在对照临床试验中,在1个月暴露时观察到脂质参数(总胆固醇,LDL胆固醇,HDL胆固醇,甘油三酸酯)依赖剂量升高和其后保持稳定。在对照临床试验中头3个月暴露脂质参数变化总结如下:
    ● 在XELJANZ 5 mg每天2次组平均LDL胆固醇增加15%和在XELJANZ 10 mg每天2次组19%。
    ● 在XELJANZ 5 mg每天2次组平均 HDL胆固醇增加10%和在XELJANZ 10 mg每天2次组12%。
    ● 在XELJANZ-治疗患者平均LDL/HDL比值基本不变。

    在一项对照临床试验中,对他汀类治疗反应中LDL胆固醇升高和ApoB减低至治疗前水平。
    在长期安全性人群,脂质参数升高恒定保持在对照临床试验中所见。
    血清肌酐
    在对照临床试验中,用XELJANZ治疗观察到血清肌酐依赖剂量升高。在12-个月合并安全性分析中血清肌酐平均增加是<0.1 mg/dL;但是在长期延伸随暴露时间增加,直至2%患者由于方案-指定终止标准肌酐超过基线50%而终止XELJANZ治疗。不知道观察到血清肌酐升高临床意义。
    其他不良反应
    表4总结了用5 mg每天2次或10 mg每天2次XELJANZ患者发生2%或更多和大于用安慰剂患者观察有或无DMARD至少1%的不良反应 。

    其他不良反应发生在对照和开放延伸研究包括:
    血液和淋巴系统疾病:贫血
    代谢和营养疾病:脱水
    精神疾病:失眠
    神经系统疾病:感觉异常
    呼吸,胸和纵隔疾病:呼吸困难,咳嗽,鼻窦充血
    胃肠道疾病:腹痛,消化不良,呕吐,胃炎,恶心
    肝胆疾病:肝脂肪变性
    皮肤和皮下组织疾病:皮疹,红斑,瘙痒
    肌肉骨骼,结缔组织和骨疾病:肌肉骨骼痛,关节痛,肌腱炎,关节肿胀
    一般疾病和给药部位情况:发热,疲乏,周围水肿

    7 药物相互作用
    7.1强CYP3A4抑制剂
    当XELJANZ与细胞色素P450(CYP)3A4强抑制剂(如,酮康唑)共同给药时Tofacitinib暴露增加[见剂量和给药方法(2.1)和图3]。

    7.2 中度CYP3A4和强CYP2C19抑制剂
    当XELJANZ与药物导致CYP3A4的中度抑制和CYP2C19的强抑制作用(如,氟康唑)共同给药时,Tofacitinib暴露增加[见剂量和给药方法(2.1)和图3]。

    7.3强 CYP3A4诱导剂
    当XELJANZ与CYP3A4强诱导剂(如,利福平)共同给药时Tofacitinib暴露减低[见剂量和给药方法(2.1)和图3]。

    7.4 免疫抑制药物
    当XELJANZ与强免疫抑制药物(如,硫唑嘌呤,他克莫司[tacrolimus],环孢菌素)共同给药免疫抑制风险增加。未曾在类风湿性关节炎中研究多次给药XELJANZ与强免疫抑制剂联用。

    8 特殊人群中使用
    8.1 妊娠
    致畸胎效应:
    妊娠类别C. 在怀孕妇女中没有适当和对照良好研究。妊娠期间只有如潜在获益胜过对胎儿的潜在风险才应使用XELJANZ。在大鼠和兔中当给予在暴露分别为人最大推荐剂量(MRHD)的146倍和13倍时曾显示Tofacitinib是杀死胎畜[fetocidal]和致畸胎。
    在大鼠胚胎胎儿发育研究中,tofacitinib致畸性是在暴露水平MRHD(在AUC基础上口服剂量100 mg/kg/day)约146 倍。致畸性效应分别包括外部和软组织畸形全身水肿[anasarca]和膜性心室间隔缺损,和骨骼畸形或变异(缺乏颈弓;股骨弯曲,腓骨,肱骨,桡骨,肩胛骨,胫骨,和尺骨;胸骨裂;缺少肋骨;股骨畸形;分支肋;融合肋;融合胸骨节;和半中心胸骨椎体)。除此以外,有植入后丢失增加,包括早期和晚期再吸收,导致活胎畜数减少。平均胎畜体重减轻。在大鼠中在暴露水平为MRHD(口服剂量30 mg/kg/day在AUC基础上)约58倍未观察到发育毒性。在兔胚胎胎儿发育研究中,在暴露水平为MRHD(口服剂量30 mg/kg/day在AUC基础上)约13倍和缺乏母兽毒性体征时tofacitinib是致畸性。致畸性效应包括胸腹裂,脐突出,膜性心室隔缺损,和颅/骨骼畸形(小口,小眼),中线和尾缺陷。除此以外,有植入后丢失增加伴有后期再吸收。兔在暴露水平为MRHD (口服剂量10 mg/kg/day在AUC基础上)约3倍未观察到发育毒性。
    非致畸性效应:
    在大鼠围产期研究中,在暴露水平MRHD(口服剂量50 mg/kg/day在AUC基础上)的约73倍时活存鼠窝大小,新生鼠活存,和幼鼠体重减低。在大鼠暴露水平为MRHD(口服剂量10 mg/kg/dayAUC基础)约17倍时对行为和学习评估,性成熟或F1代大鼠交配能力和生产活F2 代胎鼠无影响。
    妊娠注册:为监视妊娠妇女暴露于XELJANZ的结果,建立一个妊娠注册。鼓励医生注册患者和鼓励妊娠妇女自己注册,电话1-877-311-8972。

    8.3 哺乳母亲
    Tofacitinib被分泌在哺乳大鼠的乳汁中。不知道tofacitinib是否排泄在人乳汁。因为许多药物被排泄在人乳汁中和因为哺乳婴儿来自tofacitinib严重不良反应的潜能,应做出决策是否终止哺乳或终止药物,考虑药物对母亲的重要性。

    8.4 儿童使用
    尚未确定XELJANZ在儿童患者的安全性和有效性。

    8.5 老年人使用
    纳入研究I至V3315例患者中,总共505例类风湿性关节炎患者是65岁和以上,包括71例患者75岁和以上。在65岁和以上XELJANZ-治疗受试者中严重感染的频数是较高于低于年龄65岁。因一般老年人群中感染的发生率较高,当治疗老年人应慎用。

    8.6 肝受损
    轻度肝受损患者无需调整剂量。有中度肝受损患者XELJANZ剂量应减低至5 mg每天1次。尚未在有严重肝受损患者中或有阳性乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒血清学患者中研究XELJANZ的安全性和疗效[见剂量和给药方法(2.1)和警告和注意事项(5.6)]。

    8.7 肾受损
    轻度肾受损患者无需调整剂量。有中度和严重肾受损患者中XELJANZ剂量应减低至5 mg每天1次[见剂量和给药方法(2.1)]。在临床试验中,未在有基线肌酐清除率值(用Cockroft-Gault 方程估算)小于40 mL/min的类风湿性关节炎患者中评价XELJANZ。

    10 药物过量
    在人中急性药物过量的体征,症状,和实验室发现
    没有用XELJANZ 过量经验。
    治疗或的处理过量
    在健康志愿者中药代动力学数据直至和包括单次剂量100 mg表明大于95%给药剂量预期在24小时内被消除。
    用XELJANZ过量没有特异性抗毒药。在过量情况中,建议监视患者不良反应的体征和症状。发生不良反应患者应接受适当治疗。

    11 一般描述
    XELJANZ是tofacitinib的枸橼酸盐,一种JAK抑制剂。
    枸橼酸Tofacitinib是一种白色至灰白色粉有以下化学名:(3R,4R)-4-methyl-3-(methyl-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin-4-ylamino)-ß-oxo-1-piperidinepropanenitrile,2-hydroxy-1,2,3-propanetricarboxylate (1:1) .
    易溶于水。
    枸橼酸Tofacitinib分子量504.5道尔顿(或游离碱312.4道尔顿)和分子式C16H20N6O•C6H8O7。结构式如下:


    XELJANZ为口服给药以5 mg tofacitinib(等同于8 mg tofacitinib枸橼酸盐)白色,圆,立即-释放薄膜包衣片供应。每片XELJANZ含适当量XELJANZ为枸橼酸盐和以下无活性成分:微晶纤维素,乳糖单水合物,交联羧甲基纤维素钠,硬脂酸镁,HPMC 2910/羟丙甲纤维素6cP,二氧化钛,聚乙二醇/PEG3350,和三醋精。

    12 临床药理学
    12.1 作用机制
    Tofacitinib是一种Janus激酶(JAK)抑制剂。JAKs是细胞内酶其传输信号发生来自细胞因子或生长因子-受体相互作用在细胞膜上影响造血和免疫细胞功能的细胞过程。在信号通路内,JAKs磷酸化和激活信号转导物和转录激活因子(STATs)调节细胞内的活性包括基因表达。Tofacitinib在JAKs点调控信号通路,预防STATs磷酸化和激活。JAK酶通过JAKs配对传输细胞因子信号(如,JAK1/JAK3,JAK1/JAK2,JAK1/TyK2,JAK2/JAK2)。Tofacitinib在体外抑制JAK1/JAK2,JAK1/JAK3,和JAK2/JAK2的活性联合有IC50分别为406,56,和1377 nM。但是,不知道特异性JAK组合与治疗有效性的关联。

    12.2 药效动力学
    用XELJANZ治疗伴循环CD16/56+天然杀伤细胞依赖剂量的减低,估计的最大减低发生在开始治疗后约8-10周。在终止治疗后2-6周内一般这些变化解决。用XELJANZ治疗伴有B细胞计数依赖剂量增加。循环中T-淋巴细胞计数和T-淋巴细胞亚组(CD3+,CD4+和CD8+)变化小和不一致。这些变化的临床意义不知道。
    类风湿性关节炎患者给药后6-个月血清总IgG,IgM,和IgA水平较低于安慰剂;但是,变化小和不依赖剂量。
    类风湿性关节炎患者中用XELJANZ治疗后,观察到血清中C-反应蛋白(CRP)迅速减低和给药自始至终维持。用XELJANZ终止后2周内治疗观察到CRP变化没有完全逆转,表明药效动力学活性比药代动力学半衰期时间更长。

    12.3 药代动力学
    XELJANZ的口服给药后,在0.5-1小时内达到血浆峰浓度,消除半衰期是 ~3小时和观察到在治疗剂量范围内全身暴露剂量正比例增加。在24-48小时实现稳态浓度,每天2次给药后有可忽略不计的积蓄。
    吸收
    Tofacitinib的口服绝对生物利用度是74%。XELJANZ与高脂肪餐的共同给药不导致AUC变化而Cmax减低32%。在临床试验中,XELJANZ给药不考虑进餐。
    分布
    静脉给药后,分布容积是87 L。Tofacitinib的蛋白结合是~40%。Tofacitinib主要结合至白蛋白和似乎不与α1-酸性糖蛋白结合。Tofacitinib等同地分布于红细胞和血浆间。
    代谢和消除
    对tofacitinib清除机制是约70%肝代谢和母药的30%肾排泄。Tofacitinib的代谢是主要地通过CYP3A4介导来自CYP2C19贡献次要。在人放射性标记研究,未变化tofacitinib占大于65%循环总放射性,剩余35%归咎于8个代谢物,各占小于8%的总放射性。Tofacitinib的药理学活性归属于母体分子。
    在类风湿性关节炎中患者药代动力学
    在类风湿性关节炎患者中群体药代动力学分析表明记述对肾功能(即,肌酐清除率)患者间差别后根据年龄,体重,性别和种族(图1)在tofacitinib暴露无临床上意义变化。观察到体重和分布容积间接近线性相互关系,导致在较轻患者中较高峰(Cmax)和较低谷(Cmin)浓度。但是,不认为这个差别是临床上意义。受试者间变异性(%变异系数)在tofacitinib的AUC估计是约27%。
    特殊人群
    图1中显示肾和肝受损和其他内在因子对tofacitinib的药代动力学的影响。

    图1:内在因子对Tofacitinib药代动力学的影响
    药物相互作用
    XELJANZ 影响其他药物PK的潜能
    在体外研究表明tofacitinib在浓度超过稳态Cmax 5 mg每天2次剂量185倍时不显著抑制或诱导主要人药物代谢CYPs的活性(CYP1A2,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,和CYP3A4)。这些在体外结果被一项人药物相互作用研究确证显示咪达唑仑[midazolam]当与XELJANZ共同给药的PK无变化,一个高敏感CYP3A4底物。
    在类风湿性关节炎患者中,tofacitinib的口服清除率不随时间变化,表明在类风湿性关节炎患者中tofacitinib不normalize CYP酶活性。因此,在类风湿性关节炎患者中共同给药与XELJANZ预期不导致临床上意义CYP底物的代谢增加。
    在体外数据表明对tofacitinib在治疗浓度抑制转运蛋白的潜能例如P-糖蛋白,有机阴离子或阳离子转运蛋白低。
    图2中显示与XELJANZ给药后对共同给药药物给药建议。

    图 2. XELJANZ对其他药物PK的影响
    其他药物影响Tofacitinib的PK的潜能
    因为tofacitinib被CYP3A4代谢,与抑制或诱导CYP3A4药物是可能相互作用。单独CYP2C19的抑制剂或P-糖蛋白可能不实质上改变tofacitinib的PK。图3中显示XELJANZ与CYP抑制剂或诱导剂给药建议。


    图3.其他药物对XELJANZ的PK的影响

    13 非临床毒理学
    13.1 癌发生,突变发生,生育能力受损
    在猴中一项39-周毒性研究,tofacitinib在暴露水平约人最大推荐剂量(MRHD)(口服剂量5 mg/kg每天2次在AUC基础)的6倍产生淋巴瘤。本研究中暴露水平1倍于人最大推荐剂量(MRHD)(口服剂量1 mg/kg每天2次在AUC基础)未观察到淋巴瘤。
    在6-个月rasH2转基因小鼠致癌性和2-年大鼠致癌性研究中评估tofacitinib致癌性潜能。Tofacitinib,在暴露水平 人最大推荐剂量(MRHD)(在口服剂量200 mg/kg/dayAUC基础)约为34倍在小鼠中无致癌性。
    在Sprague-Dawley大鼠24-个月口服致癌性研究中,在剂量大于或等于30 mg/kg/day(在AUC基础在人最大推荐剂量(MRHD)时暴露水平的约42倍),tofacitinib引起良性Leydig细胞肿瘤,hibernomas(棕色脂肪组织恶性病),和良性胸腺瘤。不知道良性Leydig细胞肿瘤与人风险的相关性。
    Tofacitinib在细菌反向突变试验中无致突变性。在体外用人淋巴细胞存在代谢酶染色体畸变试验对致染色体断裂作用为阳性,但缺乏代谢酶时为阴性。在体内大鼠微核试验和在体外CHO-HGPRT试验和在体内大鼠肝细胞程序外D NA合成法中Tofacitinib为阴性。
    在大鼠中,tofacitinib在暴露水平约人最大推荐剂量(MRHD) (口服剂量10 mg/kg/day在AUC基础)的17倍减低雌性生育能力由于增加植入后丢失。在tofacitinib的暴露水平等于人最大推荐剂量(MRHD)(口服剂量1 mg/kg/day在AUC基础)雌性大鼠生育能力无受损。Tofacitinib暴露水平在人最大推荐剂量(MRHD)(口服剂量100 mg/kg/day在AUC基础)的约133倍对雄性生育能力,精子运动性,或精子浓度无影响。

    14 临床研究
    XELJANZ临床发展计划包括两项剂量范围试验和五项验证试验。
    剂量范围试验
    对XELJANZ剂量选择是根据两项关键性剂量范围试验。
    剂量范围研究1是一项6-个月单药治疗试验在384例对DMARD反应不佳的活动性类风湿性关节炎患者。患者who 既往接受阿达木单抗[adalimumab]治疗被排除。患者被随机至7个单药治疗处理之一:XELJANZ 1,3,5,10或15 mg每天2次,阿达木单抗40 mg皮下每隔周共10周接着XELJANZ 5 mg每天2次共3个月,或安慰剂。
    剂量范围研究2是一项6-个月试验其中507例患者有活动性类风湿性关节炎曾对单独MTX反应不佳接受XELJANZ的6个剂量方案之一(20 mg每天1次;1,3,5,10或15 mg每天2次),或安慰剂添加至基础MTX。
    图4中显示在研究 1和2 The results of XELJANZ-治疗患者实现ACR20反应的结果。尽管在研究1中观察到剂量-反应相互关系,10 mg和15 mg剂量间有ACR20反应患者的比例没有明确不同。此外,与用XELJANZ剂量3 mg每天2次和更大治疗患者比较,有较小比例患者对阿达木单抗单药治疗有反应。在研究2中,与其他XELJANZ剂量治疗患者比较在安慰剂和XELJANZ 1 mg组较小比例患者实现ACR20反应。但是,用XELJANZ 3,5,10,15 mg每天2次或20 mg每天1次剂量治疗患者中,治疗患者反应者的比例没有差别。

    图4:在剂量范围研究 1和2中在第3个月时有ACR20反应的患者百分率
    验证试验
    研究I是一项6-个月单药治疗试验其中610例有中度至严重活动性类风湿性关节炎对DMARD反应不佳的患者(非生物制剂或生物制剂)接受XELJANZ 5或10 mg每天2次或安慰剂。在随访第3个月时,所有患者随机至安慰剂治疗被盲形式进入至第二个预先确定的XELJANZ 5或10 mg每天2次治疗。在3个月时主要终点是实现ACR20反应患者的比例,健康评估问卷变化 – 残疾指数(HAQ-DI),和疾病活动度计分DAS28-4(ESR)小于2.6比率。
    研究II是一项12-个月试验其中792例中度至严重活动性类风湿性关节炎对非生物制品DMARD已反应不佳患者 接受XELJANZ 5或10 mg每天2次或安慰剂添加至基础DMARD治疗(排除强免疫抑制剂治疗例如硫唑嘌呤或环孢菌素)。在3个月随访时,无反应患者被盲形式进入第二个预先确定XELJANZ 5或10 mg每天2次治疗。在6个月结束时,所有安慰剂患者被盲形式进入其第二个预先确定治疗。主要终点是在6个月时实现ACR20反应患者的比例,在3个月时 HAQ-DI变化,和在6个月时 DAS28-4(ESR)小于 2.6的比率。
    研究III是一项12-个月试验在717例中度至严重活动性类风湿性关节炎对MTX已经不佳的患者。患者接受 XELJANZ 5或10 mg每天2次,阿达木单抗40 mg皮下每隔周,或安慰剂添加至基础MTX。
    在研究II中安慰剂患者是进展当。主要终点是在6个月时实现ACR20反应患者的比例,在3个月时HAQ-DI,和在6个月时DAS28-4(ESR)小于 2.6。
    研究IV是一项正在进行2-年试验计划在时分析其中797例患者with 中度至严重活动性类风湿性关节炎对MTX已反应不佳接受XELJANZ 5或10 mg每天2次或安慰剂添加至基础MTX。安慰剂患者如研究II进展。主要终点是在6个月时实现ACR20反应患者的比例,在6个月时在van der Heijde-修饰总Sharp计分(mTSS)从基线平均变化,在3个月时HAQ-DI,和在6个月时DAS28-4(ESR)小于2.6。
    研究V是一项6-个月试验其中399例有中度至严重活动性类风湿性关节炎患者至少对一种被批准的TNF抑制性生物制品药物已有反应不佳接受XELJANZ 5或10 mg每天2次或安慰剂添加至基础MTX。在3个月随访,所有患者随机至安慰剂治疗以盲形式进入至第二个预先确定的XELJANZ 5或10 mg每天2次治疗。在3个月时主要终点是实现ACR20反应患者的比例,HAQ-DI,和DAS28-4(ESR)小于 2.6。
    临床反应
    表5中显示在研究 I,IV,和V中XELJANZ-治疗患者实现ACR20,ACR50,和ACR70反应的百分率。用研究II和III观察到相似结果。在所有试验中,在3个月时和6个月时用或5或10 mg每天2次XELJANZ治疗患者相比安慰剂,有或无基础DMARD治疗,有较高的ACR20,ACR50,和ACR70反应率。与安慰剂比较在2周内观察到有较高ACR20反应率。在12-个月试验中,在6和12个月XELJANZ-治疗患者ACR反应率恒定一致。

    在研究IV中,用DAS28-4(ESR)小于2.6测量,用Xeljanz治疗患者5 mg或10 mg每天2次加MTX与单独用MTX治疗患者比较更大比例实现低水平疾病活动度(表6)。

    表7中显示研究IV ACR反应标准的各组分的结果。研究 I,II,III,和V观察到相似结果。

    在图5中显示对研究IV按随访ACR20反应者的百分率。在研究 I,II,III和V中观察到相似的反应。

    图5:对研究IV按随访 ACR20 反应者的百分率
    身体功能反应
    按HAQ-DI测定身体功能的改善。在3个月时,接受XELJANZ 5和10 mg每天2次患者与安慰剂比较显示身体功能从基线更大改善。
    在研究III中接受5 mg XELJANZ每天2次患者在3个月时HAQ-DI从基线的改善均数(95% CI)与安慰剂的差别为-0.22 (-0.35,-0.10)和接受10 mg XELJANZ每天2次患者为-0.32 (-0.44,-0.19)。研究 I,II,IV和V得到的结果相似。
    在12-个月试验中,XELJANZ-治疗患者的HAQ-DI结果与在6和12个月一致,

    16 如何供应/贮存和处置
    XELJANZ以5 mg tofacitinib(等同于8 mg tofacitinib枸橼酸盐)片供应:白色,圆,立即释放薄膜包衣片,一侧具凹入图案“Pfizer”,和另一侧“JKI 5”,和可得到:
    60片瓶:NDC 0069-1001-01
    180片瓶:NDC 0069-1001-02
    贮存和处置
    贮存在20°C至25°C (68°F至77°F)。[见USP控制室温]。
    不要重新包装。

    17 患者咨询资料
    见FDA-批准的患者使用说明书(用药指南)。
    告知患者得到用药指南,和指导他们使用XELJANZ前阅读用药指南。指导患者仅在处方用XELJANZ。

    为了方便患者及其家人了解更多疾病相关信息,山东瑞安风湿病研究所专家为您答疑、并根据您的情况给予专业的个性化指导意见,同时尊重您的个人隐私。友情提示:如需转载,请标注转自http://www.ra.org.cn
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