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    鲑鱼降钙素治疗RA骨质疏松的作用机理
    发布时间:[2013-01-18 17:00] 点击次数:
     降钙素具有降低血钙作用,在哺乳动物主要由甲状腺C细胞或副滤泡细胞分泌,在非哺乳的脊椎动物主要由鳃后腺产生。不同动物分泌的降钙素,其组成的氨基酸残基有一定的差别,来自鲑鱼、鳗鱼等鱼类的降钙素其生物活性为包括人在内的哺乳动物降钙素的50余倍。
      (一)防治机理:
      降钙素对破骨细胞有直接抑制作用,使破骨细胞生长缓慢,伪足实起、刷状缘减少、细胞活动力减弱、退缩,细胞面积仅原来的60%。还显示具有促进成骨细胞的骨形成的作用。目前临床应用除鲑鱼降钙素外,尚有鳗鱼、人、猪降钙素。
      二、老化和激素状态对降钙素的影响
      降钙素及其相关蛋白(降钙素基因相关蛋白α、β、胰淀素和肾上腺髓质素)均通过与受体的联结和激活而发挥其生物效应。
    降钙素在正常人血循环浓度较低,雌激素和黄体酮会增加降钙素的分泌,但与雌激素的水平无直接关系。
    降钙素水平随年龄增加而降低,衰老会导致C细胞分泌能力降低,C细胞对钙的刺激反应减弱,在女性更为显著。处于低维生素D状态的老年人,降钙素分泌障碍,补足维生素D则可恢复正常分泌状态。
      (二)降钙素的临床应用:
      降钙素主要应用于骨吸收增加的疾病如骨质疏松症,变形性骨炎,癌性高钙血症等。
      1.预防绝经后骨质疏松症:
      降钙素(CT)注射剂对绝经后早期伴有雌激素缺乏的妇女具有减缓骨丢失的效用。绝经后近期的妇女,应用降钙素皮下注射(20单位,每周二次),显示具有与雌激素等效的维持椎体骨矿含量的效用。在卵巢切除后的患者,给予CT注射,也可获得类似作用。
    降钙素鼻吸剂不论连续或间歇给药显示具有预防绝经后妇女椎骨骨量丢失的作用。在卵巢切除后的妇女,CT鼻吸剂也具降低快速骨丢失的效用。在双侧卵巢切除后30天内的患者,应用鼻吸剂(200IU/天)连续和间歇(连续使用3月,停一月)给药的方法都能成功地预防快速骨丢失。但是也有无此效用的报告。对伴有骨量低下的绝经早期或骨转换率不高的骨质疏松症的妇女,降钙素对骨密度的影响结果尚不一致,也缺乏预防髋部骨丢失的资料,因此至今美国FDA尚未把预防绝经早期骨丢失作为降钙素的适应症。
      2.治疗绝经后骨质疏松症
      应用降钙素(CT)注射剂100IU/天肌注或皮下注射治疗骨质疏松症,或100IU/天,隔日肌注对椎体、股骨干处BMD明显较安慰剂组增加。还观察到间歇小低量CT皮下注射(50IU,隔日)一年,在伴有高转换的骨质疏松症妇女,增加椎体BMC,正常转换的患者无此效果。
      鲑鱼降钙素鼻吸剂(NSCT),200IU/天新发椎体骨折的发生率,5年观察结果显示与对照组比较,有效降低新发椎体骨折率,而使用低剂量100IU/天组无降低椎体骨折率的作用,但有降低非椎体骨折率的效用。
      CT鼻吸剂降低髋部骨折发生率的作用尚缺乏前瞻性的研究。
      改善骨强度,降低骨折率不单是骨量的因素,还有骨强度的非骨量因素的参与。在临床应用时已观察到抗骨质吸收药的疗效与骨质疏松的严重程度有关,BMD较低的比较高的骨质疏松症妇女患者获得骨量大,此情况亦类似于阿伦膦酸盐预防骨质疏松性骨折研究得出的结果--骨折的预防主要见于已有过椎体骨折或骨量低下的患者,而在BMD正常或是骨量低下的妇女中并不显示其预防骨折的作用。CT有效地防止骨丢失的效用主要见于绝经时间较长的妇女(与对照剂相比较差距可达3.1%),而对绝经期短而BMD的较高的妇女无此作用;其次抗骨吸收药物疗效还与骨转换的状态有关,如果在伴有骨高转换状态的绝经后骨质疏松症患者,隔日皮下注射鲑鱼降钙素,椎体BMD就可获得明显增加,若骨转换正常的患者则无此改变。因而对骨质疏松防治药物有效性的评价,不局限在单一因素的评估。
      3、糖皮质激素性骨质疏松(GCHOP):  应用GCH的慢阻肺患者,鲑鱼降钙素100IU/天皮下注射组与不用药组进行对照,观察桡骨BMD,显示具有一定效果。对长期使用GCH的哮喘患者,通过注射降钙素(每周3次)一年的对照观察,显示具有提高椎体骨密度的作用,但由于副作用和不良的顺应性,脱落率高。
      应用CT鼻吸剂防治GCHOP:对应用低剂量强的松龙(平均剂量8.7%mg/天)的活动性类风湿性关节炎患者,应用100IU/天显示对近端股骨BMD有保护作用,长期效果尚难肯定。CT与GCH同时开始联用可预防骨丢失:在应用GCH治疗的肉瘤患者,鲑鱼CT鼻吸剂与注射剂间歇使用,骨保护作用非常显著。
      4、其他类型的骨质疏松:
      (1)卵巢切除后雌激素依赖的骨丢失:在手术后立即应用鲑鱼降钙素注射剂(100IU/隔天)或使用NSCT(200IU/天×3个月、停3个月)能明显阻缓骨的快速丢失,但都不如雌激素补充治疗效果好。(2)制动或废用性骨质疏松:应用NSCT 200IU每天2次于卧床患者显示有一定效果。(3)类风湿性关节炎:降钙素有预防快速骨丢失效用。(4)多发性骨髓瘤:应用NSCT 200IU/天具有改善松质骨和皮质骨BMD、降低骨转换率和血钙的效用,但目前还缺乏长期治疗的经验。(5)男性去睾丸手术后暂时性局部骨质疏松综合症如Sudek氏萎缩NSCT都可改善症状。CT还可能具有加速骨愈合的作用,个别临床经验还提示对成骨不全也有疗效。
      5、镇痛作用:
      对骨质疏松症患者和其他骨吸收增加疾病如变形性骨炎,降钙素注射剂型或鼻吸剂型有显著镇痛作用,尤其适用于急性椎体骨折,也有报道应用非骨骼组织引起的疼痛,如神经痛、偏头痛、轻症的腰椎狭窄、局限性骨转移性所致的疼痛等。
      多种机制来解释CT的镇痛机理,可能与体内内啡肽的释放;抑制前列腺素E2合成;血清素能受体表达水平的改变影响痛觉信号的传入等。
      长期接受SCT、ECT治疗,可产生抗体,低滴度的抗体存在并不影响疗效,抗体含量过高则会降低CT的药效,但不能因此作为CT抗药性的原因。
      (三)应用方法
      1、骨质疏松症患者的选择:
      下列患者可首选降钙素的鼻吸剂:(1)对低骨量的老年妇女,已不再适合使用雌激素补充疗法,尤其是对双膦酸盐药物胃肠道耐受性差的患者,NSCT是最佳选择;(2)患多种疾病的患者,必需服用多种药物,而口服双膦酸盐吸收不良者;(3)不适合使用雌激素补充治疗和双膦酸盐的糖皮质激素性骨质疏松症患者;(4)男性骨质疏松患者和其他矿化障碍的疾病。
      2、制剂类型:
      目前有人(HCT)、猪(PCT)、鲑鱼(SCT)和鳗鱼(ECT)降钙素4种,目前临床不使用PCT。各种CT具有不同的生物活性,SCT>ECT>HCT。SCT有注射剂(50IU/支)和鼻吸剂(200IU/滴)二种,鲑鱼降钙素鼻吸剂较注射剂型有很多优点,副作用小,易被患者接受,但其吸收率低于注射剂,生物利用度估计为注射剂的20-40%。长期使用耐受性好,连续使用5年也未见明显副作用。ECT:目前供应仅为注射剂(10IU/支、20IU/支)。
      3、给药途径
      (1)降钙素鼻吸剂:单次鼻吸CT50-400IU可获得快速的生物效应,一次鼻吸剂200IU要求能达到30-80IU的注射剂的效用,两者的强度比例大致是1:2.8-1:3.5。鼻吸剂每次200IU,每日1次,也可间歇使用如隔日使用或使用3月停3月,可连续使用数年。
      (2)降钙素注射剂:鲑鱼CT50IU/支,供肌肉或皮下注射,每日或隔日注射,也可每周注射2次,可视治疗效果而定。鳗鱼CT10、20IU/支,每周20IU。
      (3)降钙素直肠栓剂:目前国内未供应。
      口服制剂目前仅完成Ⅱ期临床试验。
      4、降钙素抗药性问题:
      抗药性可呈3种类型:
      (1)原发性或抗药性型:注射治疗剂量或剂量达100-500IU/天时临床无任何反应者,较少见
         (2)继发性抗药性型:又称迟发性失敏状态、反跳现象或偷漏现象,见于骨质疏松患者长期接受CT治疗时,应用CT3-9月后失去治疗反应。
      (3)平段反应型:治疗开始阶段显示明显疗效,继续治疗则不再进一步改善。引起降钙素的抗药性有多种机制,包括使用的降钙素可能已在体外降解,有功能受体的细胞减少,或这些细胞对CT的亲和力减弱或丧失,CT的非活性片段或其非活性物阻断了细胞上的CT受体,腺苷酸环化酶的失耦联,失磷状态,CT失去对骨组织前期细胞的分化作用,抗CT破骨细胞的生成,抗CT抗体的形成等因素。
      在许多防治骨质疏松有效药物,降钙素由于其安全,使用方便尤其是鼻吸剂,是治疗骨质疏松症的一个很好选择
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